KOW 5 Immunologie 1 Flashcards
mechanisch, chemisch en microbiele barrieres van de innate afweer tegen indringers
mechanisch: beweging (vloeistof, lucht, trilharen), epitheel
chemisch: pH, defensines, vetzuren, zout, enzymen
microbieel: concurrentie met microbiota
2 functies van niet pathogene microbiota
- concurrentie met pathogene microbiota
- stimuleren van epitheel tot productie van antimicrobiele peptiden
5 kenmerken van acuteontstekingsreactie en oorzaken
door vasodilatatie en verhoogde bloedflow:
1. roodheid
2. warmte
door vocht exsudatie:
3. zwelling
4. pijn
5. functieverlies
5 Rs van inflammatie
- recognition
- recruitment (of inflammatory leukocytes)
- removal of initiating stimulus
- regulation of inflammatory components
- restoration of homeostasis
Antigeenherkenning verschil tussen innate en adaptief immuunsysteem
innate:
- genoom gecodeerde receptoren
- snel
- niet klonaal
- patroon herkenning
- geen geheugen
- monocyten en granulocyten
adaptief:
- gerearrangeerde receptoren met constante en variabele domeinen
- langzaam
- klonaal
- specifieke herkenning
- geheugen
- lymfocyten (B en T cellen)
locatie en functie van cellen in lymfeklieren
- T cel
- B cel
- plasma cel
- reticulum cel
- folliculaire DCs
- macrofagen
- dendritische cellen
- T cel: paracortex
- B cel: outer cortex in follikels
- plasma cel: medulla
- reticulum cel: overal (voor structuur, Ag transport)
- folliculaire DCs: outercortex follikels (voor antigeenpresentatie aan B-cellen)
- macrofagen: vooral in sinussen (opruimen debris en Ag)
- dendritische cellen: vooral in paracortex (antigeenpresentatie aan T-cellen)
verschil tussen oplosbare en celgebonden antigenen en het transport de lymfeklieren in
oplosbare antigenen komen binnen via de conduits (snelwegen van de lymfeklier) binnen 15-30 min na perifere Ag exposure
celgebonden antigenen komen binnen via trabeculaire sinussen 18-24 uur na perifere Ag presentatie
regulatie van transport van lymfocyten vanuit HEV naar verschillende plekken in lymfeklier
dit wordt gereguleerd door chemokinen
voor T cellen zijn de chemokinen CCL19 en CCL21 belangrijk (Receptor is de CCR7+ op T cel)
Voor B cellen is CXCL13 belangrijk (Receptor is CXCR5+ op B cel en B-helper folliculaire T-cel)
welke 3 signalen ontstaan bij T-cel activatie door APC en welke crosstalk is hiervoor nodig
Signalen
1. MHC+Ag –> TCR (activatie)
2. CD80/86 –> CD28 (costimulatie en IL-2 productie)
3. cytokinen (differentiatie)
Cross talk zorgt voor activatie van T cel en APC:
bij match zal T-cel de CD40L tot expressie brengen. Dit wordt op de APC door CD40 geregistreerd waardoor CD80/86 tot expressie komt. Nodig voor de coactivatie van CD28
kans op interactie DC cel en T-cel in T-cel zone (paracortex) van de lymfeklier wordt gemedieerd en vergroot door?
kans dat binnen 6 uur een reactie plaatsvindt?
de migratie van DCs en T-cellen in de T-cel zone is willekeurig en niet gemedieerd door cytokinen. De kans dat een DC en Ag specifieke T-cel een reactie aan gaan wordt vergroot doordat:
- dendrieten van DCs snel bewegen
- T cellen snel bewegen
- DCs met 250 T-cellen interacteren tegelijk
kans dat binnen 6 uur een reactie plaatsvindt is 95%
centrale en perifere tolerantie
centraal: klonale deletie
perifeer: anergie (ontbreken signaal 2/3), supressie (door Tregs), apoptose,
celtypen verantwoordelijk voor de innate immuniteit
- NK cellen
- macrofagen
- parenchymale cellen
- endotheelcellen
- granulocyten
- mestcellen
innate cellulaire receptoren PRR
4 klassen locatie
voor herkenning van PAMP, DAMP en MAMP
1. scavenger receptor: op macrofaag en herkent groot scala (ook lichaamseigen peptiden)
2. c-type lectine receptor (herkent glycanen op schimmels bvb)
3. TLR (op membraan en endosoom)
4. NOD-like receptoren: cytosol
TLR4 herkent
LPS op bacterie waardoor signaleringscascade wordt geactiveerd met uiteindelijk IL-1, IL-6 en TNF-alfa productie
TLR 7 herkent
ssRNA belangrijk op bvb coronavrius (TLR7 is X gebonden)
NODlike recetporen signaleren
een intracellulaire infectie en zorgen voor productie van pro-IL-1beta (dat door het inflammasoom en caspase 1 zal worden omgezet tot IL-1beta)
innate humorale receptoren voorbeelden en functies
- complement
- ficolines
- pentraxines (CRP)
- collectines (MBL)
functies zijn werkend als opsoninen, activatie van complementsysteem en neutraliseren van pathogenen
hoe ontstaat chronic granulomatous disease
bij fagocytose is het belangrijk dat NADPH oxidase (of phagocyte oxidase) ROS produceert. ROS zorgt voor schade aan bvb bacterie. Als NAPDH oxidase niet werkt (X chromosomaal) is er wel opname maar geen killing –> chronic granulomatous disease met bultjes en ulcererende stip
NETS
door neutrofiele granulocyten die een net uitgooien van genomisch DNA met histonen en anti-microbiele factoren (defensines en enxymen)
neutrofiel gaat hier zelf dood door
activatie/inhibitie van NK cel “absence of self”
NK cel activatie hangt af van de balans tussen activerende en remmende signalen
een remmend signaal is HLA-1. Als HLA-1 op een cel wordt weergegeven is NK cel inactief. Als HLA-1 wordt gedownreguleerd (zoals bij virussen) is NK cel geactiveerd en is er productie van perforines en granzyme
onrijpe DCs kwaliteiten vs rijpe DCs kwaliteiten
onrijp: veel endocytose
rijp: veel HLA expressie en CD80/86 expressie voor activatie en costimulatie T-cellen
wat presenteren HLA-1 en HLA-2 aan welke T cerllen
HLA-1: antigenen uit cytosol aan CD8+ cellen (bvb virus afweer)
HLA-2: exogene antigene uit endosoom aan CD4+ cellen
structuur en expressie van HLA-1 en HLA-2
HLA-1 (A, B, C): drie alfa ketens met een beta 2 microglobuline op alle kernhoudende cellen
HLA-2 (DP, DQ, DR): alfa en beta keten alleen op professionele APCs
structuur BCR en TCR
B cel receptor
- 2 lichte ketens identiek (kappa/lambda)
- 2 zware ketens identiek
domeinen: variabel en constant
- transmembraangedeelte
2 antigeenbindingsplaatsen en in totaal 12 CDRs
T cel receptor
- alfa + beta keten
of gamma + delta keten
- transmembraangedeelte
vairabel en constante domeinen
1 antigeenbindingsplaats en in totaal 6 CDRs
effectorfuncties van immunoglobulinen
- neutralisatie
- opsonisatie
- complement activatie
- sensitisatie
hoe ontstaat grote variatie aan BCR
VDJ recombinatie en junction diversiteit
2 versus 1 staps genherschikking BCR
2 staps bij heavy chain VDJ (eerst is de heavt chain recombinatie)
dan ontstaat een pre-B-cel receptor
1 staps bij light chain VJ recombinatie
daarna is de light chain recombinatie
RAG
RAG bindt aan RSS op VDJ genen en zorgt voor knippen in DNA
komt alleen tot expressie in voorloper B en T cellen
2 versus 1 staps genherschikking TCR
op volgorde worden
1. delta (VDJ)
2. gamma (VJ)
3. beta (VDJ)
4. alfa (VJ)
affiniteitsmaturatie/somatische hypermutatie
gestimuleerd door CD40L waardoor AID tot expressie komt en er willekeurige mutaties ontstaan in CDR gedeelte voor betere antigeen binding van BCR
signalen bij Bcel activatie en 3 gevolgen hiervan
- herkenning van Ag door immunoglobuline
(geheel Ag kan worden gepresenteerd door folliculaire dendritische cel aan B cel) - T-cel presentatie Ag met MHC en CD40L
gevolgen zijn proliferatie, affiniteitsmaturatie en isotype switch
wat is het resultaten van isotype switch
veranderde effectorfunctie van immunoglobulinen
Th subsets
inducerend cytokine
transcriptiefactor
producerend cytokine
effect
Th1
inducerend cytokine: IL-12
transcriptiefactor: T-bet
producerend cytokine: IFN-gamma
effect: macrofaag en CD8+ activatie
Th2
inducerend cytokine: IL-4
transcriptiefactor: GATA3
producerend cytokine: IL-4, IL-5, IL-13
effect: IgE, eosinofielen, mestcellen, B cellen
Th17
inducerend cytokine: TGF-beta, IL-1, IL-6, IL-23
transcriptiefactor; RORgammaT
producerend cytokine: IL-17, CCL-20, GM-CSF
effect: schimmels
Tfh
inducerend cytokine: IL-6, IL-21
transcriptiefactor: BCL6
producerend cytokine: IL-21
effect: b-cel isotype switching
Treg
inducerend cytokine; TGF-beta
transcriptiefactor: FOXP3
producerend cytokine: TGF-beta, IL-10
plasticiteit van Th subsets
Th cellen zijn flexibel en kunnen veranderen van subset bvb onder invloed van epigenetische regulatie
welke th subset zorgt voor autoimmuniteit
Th17
effectorfuncties van complement systeem
- inflammatie C3a en C5a
- opsonisatie C3b
- MAC met lysis C5-C9
B-cel activatie manieren
altijd 2 signalen nodig
- klassiek dmv CD4+ Ag presentatie met MHC2 aan B-cel
kan alleen bij eiwit antigeen
t cel onafhankelijk (belangrijk voor gekapselde bacteriën):
- extra signaal door PRR bvb TLR
- extra signaal door crosslinking van repetitieve antigenen
hierbij ontstaan er geen kiemcentrum reacties dus geen isotype switch (vooral IgM)
BTK mutatie
X chromosomaal en zorgt voor agammaglobulinemie en geen rijpe B cellen of antistoffen
IL2RG mutatie
X chromosmaal SCID
hemofagocytose
CD8+ cel met perforine defect. De trigger blijft (pathogeen bvb) maar de CD8+ kan niet killen. Hierdoor blijven de cytokines worden aangemaakt en is er een cytokine storm met inflammatie als gevolg
sepsis bestaat uit 2 fases
SIRS (inflammatie) en CARS (anti-inflmammatie) afhankelijk van welke van de twee er sprake is vergt een andere behandeling
wat gebeurt er als er een te actief innate vs adaptief immuunsysteem is
innate: auto inflammatie
adapteif: autoimmuniteit en allergie (4 typen overgevoeligheidsreacties)
