hypolipémiants Flashcards
V/F les maladies vasculaires représentent la deuxième cause de mortalité dans le monde
F
la première
quel est le rx le plus prescrit au canada
atorvastatine
quelle proportion des adultes au canada souffre de dyslipidémie
36%
quelles sont les 2 sources du cholestérol? Quelle est la plus grande source?
alimentaire
synthèse dans le foie
la synthèse du foie (1g vs 0,5g)
Plus on a de cholestérol, plus on augmente les risques de …
MCV et la mortalité associée à ces maladies
Quelles peuvent être les trois objectifs pour diminuer le cholestérol
- diminuer l’absorption du cholestérol alimentaire
- réduire sa synthèse hépatique
- favoriser l’élimination
Le cholestérol est un …
stéroïde
Quel est le rôle principal du cholestérol
constituant essentiel des membranes cellulaires
le cholestérol est un précurseur de quelles molécules
hormones
acides biliaires
vitamine D
combien de carbones contient la chaine aliphatique en position C17 du cholestérol
7
le cholestérol est un C..
C27
La synthèse du cholestérol correspond à la condensation d’unité d’… sous la forme d’…
acétate
acétyl co A
l’acétyl co A est un donneur de …
carbones
quelle est l’étape limitante de la synthèse de cholestérol
réduction de l’HMG-CoA en mévalonate par l’HMG-CoA réductase
l’actétyl co A provient principalement de la dégradation des acides gras par …
b-oxidation
Les lipoprotéines sont classifiées en fonction de …
leur densité
Quels sont les constituants des lipoprotéines
TG
cholestérol
phospholipides
apolipoprotéines
les TG sont synthétisés à partir de …. et sont emmagasinés à quel endroit?
glycérol-3-phosphate
cellules adipeuses
quel est le rôle des TG
source d’énergie
quelles enzymes hydrolysent les TG en AG
lipases
qu’est-ce qui constituent le noyau des lipoprotéines? Où se trouve les apoprotéines?
TG et cholestérol estérifié très hydrophobes
à la surface
quel est le rôle des apoprotéines dans les lipoprotéines
stabilité
ligand aux récepteurs membranaires des cellules
Quelle est la dyslipidémie la plus commune
type 2a (LDL)
La dyslipidémie familiale touche quel type de lipoprotéine
chylomicron
les dyslipidémies sont des excès de …
TG ou choletérol ou les deux
quels sont les résultats de labo de quelqu’un avec une dyslipidémie familiale
haut niveau de TG
légère augmentation de cholestérol sanguin
relier les classes de dyslipidémies à leur lipoprotéine: 1 2 3 4 5
1-chylomicron 2-LDL 3-IDL 4-VLDL 5-VLDL + chylomicron
quelles sont les hypertriclycémies
3, 4 et 5
Quelles sont les 4 grandes MNPs pour les dyslipidémies
1-cessation tabagique
2-apport alimentaire équilibré
3-maintient poids santé
4-pratique activité physique
LES MÉDICAMENTS VONT AGIR À DIFFÉRENTS NIVEAUX DES VOIES DE … ET DE … DES LIPOPROTÉINES ET VONT AVOIR DES EFFETS (SEMBLABLES/DIFFÉRENTS) SUR LES CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
synthèse
catabolisme
différents
Associer les classes d’hypolipémiants à leur cible:
- statines
- ezetimibe
- fibrates
- resines
- acide nicotinique
- inhibiteurs PCSK9
a. augmenter le catabolisme du cholestérol
b. réduire la synthèse de cholestérol
c. réduire l’apport exogène de cholestérol
a-3-5-6
b-1
c-2-4
Quel est le mécanisme d’action des statines
1- réduire la synthèse de cholestérol en inhibant de façon compétitive l’étape limitante soit l’enzyme HMG-coA réductase
2- comme la concentration de cholestérol diminue, surexpression de récepteurs membranaires hépatiques à LDL et donc augmentation de la captation et du catabolisme du LDL sanguin.
Quelle est la structure des statines qui est identique à l’HMG-coA
chaine 3,5-dihydroxycarboxylique
est-ce qu’une statine peut être donnée sous forme de prodrogue
oui
que doit contenir le principe actif des statines
une fonction terminale carboxylique et 2 hydroxyles
pourquoi les statines sont-elles si efficaces?
l’affinité de l’HMG-coA réductase est 10 000 x plus grande pour les statines que pour l’HMG-coA
est-ce que la stéréochimie des statines est importante?
oui, enzyme stéréosélective
combien de générations de statine existent?
3
quelle a été la première statine et comment a-t-elle été produite
mévastatine
culture fermentaire fongique
quelles sont les statines de 1ere gen? 2e? 3e?
1-lovastatine, simvastatine, pravastatine
2-fluvastatine
3-atorvastatine, rosuvastatine
quelle est la différence entre les statines de 1ere et de 3e gen
la chaine 3,5-dihyrdoxycarboxylique est remplacée par une chaine heptaenoique qui fait elle aussi partie de la structure de l’HMG-CoA
sur quoi est-ce qu’on joue lorsqu’on modifie des groupements sur les statines
solubilité
quel groupement est essentiel chez les statines de 1ere gen
un cycle hexahydronaphthalène avec 2 substituants et une double liaison sur chacun des cycles
(10 000 moins actives sans les doubles liaisons)
Est-ce que la fonction ester est essentielle aux statines de 1ere gen?
non mais importante
est-ce que la stéréochimie de l’ester est importante
non
quelle est la différence entre les statines de 1ere et 2-3e gen
beaucoup plus liposolubles et augmentation de l’affinité pour le ite de fixation de l’enzyme
qu’est-ce qui peut augmenter la solubilité des statines de 2-3e gen
substituants aryles, amines ou sulfonamides sur le cycle central
Quel est le résultat sur les concentrations de cholestérol des statines
- diminution de 20 à 40% des niveaux de LDL
- réduisent le cholestérol total
- amélioration HDL
les statines permettent de diminuer du … la morbidité
tiers
les statines réduisent la … et le …
mortalité associée au MCV
risque d’accidents vasculaires
quelle est la voie d’administration des statines
po
est-ce que les statines ont une bonne absorption orale
oui (30 à 85%)
est-ce que le premier passage hépatique des statines est important
oui
est-ce que la biodisponibilité des statines est bonne
non
quelle est la voie majeure d’élimination des statines
selles
quels sont les 3 principaux cyp impliqués dans le métabolisme des statines
2C9
2D6
3A4
quelle est la seule statine qui n’est pas métabolisée par les CYP450
pravastatine
quelle est la réaction impliquée dans le métabolisme des statines
glucurono-conjugaison
V/F les statines ont des efficacités différentes à la même posologie
aucune étude ne le montre
la sélection de la statine et de sa posologie doivent etre adaptées à quels 2 facteurs
polymédications
comorbidités
Quels autres hypolipémiants présentent des interactions avec les statines
acide nicotinique
fibrates
résines
Quelle est l’interaction entre les statines et les résines
résines affectent l’absorption intestinale de la statine
les fibrates peuvent faire (diminuer/augmenter) les Cp de statine
augmenter et ainsi augmenter les E2
le jus de pamplemousse peut augmenter … et la … de la simvastatine
l’effet
la toxicité
Quelle est le CYP associé au jus de pamplemousse
3A4 et transporteur Pgp
les statines présentent une (faible/forte) hépatotoxicité
faible
quels peuvent être les E2 des statines
douleurs musculaires (rhabdomyolyse)
inconfort digestif
céphalées
éruptions cutanées
nommez des rx à index thérapeutiques étroits pouvant avoir des interactions avec les statines
cyclosporine
digoxine
warfarine
quelle est la valeur de laboratoire que l’on devrait contrôler la première année
ALT
que doit on faire si on maintient des concentrations élevées d’ALT
interrompre le tx
pour quels patients devrait-on faire plus souvent des suivis d’ALT
ceux qui prennent de l’alcool
QSJ dégradation des cellules musculaires striées et libération du contenu cellulaire (entre autre CK)
rhabdomyolyse
que peut induire une rhabdomyolyse
insuffisance rénale
hyperkaliémie
douleurs musculaires
vomissements
que doit on faire en cas de douleur musculaire
arrêter le tx et monitorer CK
qu’est-ce qui pourrait expliquer que l’utilisation de statine entraine une rhabdomyolyse
inhibition de la formation de mévalonate et coenzyme Q10 dans la mitochondrie musculaire
la combinaison avec quel rx entraine le plus de rhabdomyolyse
gemfibrozil
est-ce que la rhabdomyolyse est fréquente avec l’utilisation des statines
non
est-ce qu’on devrait ne pas utiliser les statines en raison de l’augmentation potentielle des CK
non, le bénéfice est généralement plus grand
quelle est la statine provoquant la plus grande augmentation de CK
cérivastatine (retirée du marché)
contre quelles dyslipidémies les statines sont elle utilisées
2a et 2b
quelles sont les 3 résines
cholestyramine
colestipol
colésévélam
quel est le mécanisme d’action des résines
fixent les acides biliaires et empêchent ainsi leur réabsorption
obligent le foie a fabriquer plus d’acides biliaires car il n’y a pas de réabsorption et d’habitudes 95% est réabsorbé
quels sont les E2 secondaires des résines
effets gastrointestinaux seulement car elles ne sont pas absorbées
quels sont les patients pour qui les résines sont le plus recommandées
jeunes (car utilisation des statines à long terme n’est pas encore démontrée)
quelles sont les autres indications des résine
diarrhées
prurit associé à cholestase
détoxification de la digoxine
quelles sont les 2 résines de 1ere gen
cholestyramine et colestipol
les résines de 1ere gen sont des polymères …
cationiques
qu’est-ce qui permet au colesevelam d’avoir une plus grande affinité pour les acides biliaires
longues chaines hydrophobes
que permet l’augmentation de l’affinité du colesevelam
utilisation de dose plus faibles et donc diminution des E2
qu’est-ce qui permet de réduire l’absorption systémique du colesevelam
la présence de structures basées sur l’épichorohydrine
les résines diminuent quelle lipoprotéine
LDL
les acides biliaires sont des molécules …
amphiphiles
quelle est la structure des acides biliaires
noyau stéroïdien hydrophobe et chaine latérale hydrophile (qui interagit avec les amines dans les chaines hydrophobes)
V/F les différentes résines ont la meme capacité de liaison aux acides biliaires
F
La cholestyramine est indiquée dans le tx de quelles dyslipidémies? et les deux autres?
- 2a et 2b
- 2a
Quelle est le pourcentage de diminution de LDL relié aux résines
20 à 25
quel est l’effet négatif sur les résultats de laboratoire des résines
augmente de façon importante les TG
quelle est l’action au niveau moléculaire des résines pour fixer les acides biliaires
les deux chaines (une de l’acide et une de la résine) vont réagir ensemble permettant de prendre un Na sur l’acide biliaire et un chlore de la résine pour former du NaCl
Quel est le moment de prise des résines
avant le repas parce que les acides biliares sont sécrétés pendant la prise alimentaire
quels sont les effets gastrointestinaux des résines
constipation douleur abdominales augmente cholécutectomies augmente cancer gastro intestinaux affectent absorption des vitamines liposolubles ADEK
Que doit on faire si on prend d’autre rx que des résines
différer le moment de prise
entre autre pour les statines
est-ce que la combinaison d’une résine avec un autre hypolipémiant est plus efficace que la prise seule
oui malgré que ça puisse modifier l’absorption
souvent le fait d’augmenter les TG avec les résines est modulé par l’autre rx
d’autres résines à base de …, … et de … sont en cours de développement
dextrine
cyclo dextrine
impression moléculaire
v/f les résines augmentent les hdl
oui un peu (modéré)
la niacine est de la vitamine …
B3
L’acide nicotinique réduit les LDL de …
(réduit/augmente) les TG
augmente le HDL de …
20 à 30%
réduit
30%
quelles sont les types de dyslipidémies traitées avec la niacine
2a 2b 4 et 5
comment s’appelle l’acide nicotinique à libération prolongée
niaspan
la niacine est la molécule la plus efficace pour..
augmenter les niveaux sanguins de HDL
pourquoi peut-on dire que la niacine a un spectre plus large que les autres hypolipémiants
agit sur HDL LDL et TG
quel est le mécanisme d’action de l’acide nicotinique
encore mal connu
réduit la sécrétion d’acides gras libres et la formation de VLDL
inhibiteur de l’enzyme diacyloglycérol acétyltransférase 2 (DGAT2) qui catalyse une étape limitante de la synthèse de TG.
bloque l’internalisation hépatique des pré-HDL, les laissant libres pour participer au transport inverse du cholestérol
favoriserait l’élimination des TG libérés par la lipoprotéine lipase
inhibe la lipolyse et diminue l’athérogénèse
est-ce que la niacine a une bonne biodispo
oui 88%
combien de fois par jour doit on prendre le niacin
2
quelle est le mode d’excrétion de la niacine et quels sont ses métabolites
urinaire
acide nicotinique et nicotinurique
pourquoi est-ce qu’on n’utilise pas la niacine en pratique meme si elle semble complètement incroyable avec mes questions précédentes
nombreux effets secondaires
quels sont les E2 possibles de la niacine
- rougeurs graves généralisées
- sensation de brulure
- augmentation de la température de la peau
- sx gastro intestinaux
- hépatotoxicité
quelles sont les interactions de la niacine
agents hypoglycémiants oraux
agents vasoactifs
statines (augmente risque myopathie)
V/F le récepteur de l’acide nicotinique qui produit l’effet bénéfique est aussi celui qui produit l’effet négatif
V
dans le derme il augmente la synthèse des prostaglandines qui activent le récepteurs dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins donc flushing
est-il plus efficace de combiner l’acide nicotinique avec une statine
oui
augmente encore plus les HDL
Réduit plus fortement les TG
est-ce que le comprimé à libération prolongée de la niacine est bénéfique
aucun effet bénéfique sur évènements cardiovasculaires
augmente risque E2 chez patients athérosclérotiques
structure activité des fibrates:
- groupement essentiel:
- groupements pour pro drogue:
- groupement en para qui augmente la demi vie:
- groupement qui peut être séparé du cycle aromatique par un espaceur n propylique
- acide isobutyrique
- esters
- cl ou groupement qui contient du chlore
- acide isobutyrique
quelles lipoprotéines sont diminuées par les fibrates et de combien de %
- TG 35%
- LDL 10%
- augmentation HDL 11%
quelles classes de dyslipidémies peuvent être traitées avec des fibrates
2a et b
4
5
les fibrates diminuent quelle proportion des accidents vasculaires
34%
les fibrates sont des dérivés de …
l’acide fibrique
quels sont les 5 fibrates
- clofibrate
- gemfibrozil
- fenofibrate
- ciprofibrate
- bezafibrate
Quel est le mécanisme d’action des fibrates
en présence de fibrates, le récepteurs PPAR alpha forme un complexe avec un autre récepteur (retinoid x receptor).
le complexe se fixe à l’adn (sur des régions appelées éléments de réponse) pour favoriser l’activité de gènes spécifiques dans la métabolisation des lipides.
quels sont les gènes favorisés par les fibrates pour augmenter le HDL
- stimule la sécrétion d’apoprotéine a1 et a2 qui sont les constituants majeurs des HDL
- récepteurs membranaires (scavenger receptor BI) qui permet la captation hépatique de HDL
- dans les macrophages: favorise formation de transporteurs membranaires (ABCA1) qui permettent l’efflux du cholestérol
Quel est le gène activé par les fibrates qui permet de réduire les LDL
augmentation de la lipoprotéine lipase qui catabolise les TG
quel est l’autre mécanisme d’action des fibrates
diminution de la composante inflammatoire (en diminuant la synthèse de cytokines par interférence avec leurs facteurs de transcription)
V/F l’absorption des fibrates est lente et efficace
F, rapide et efficace
V/F le temps de demi vie est pareil pour toutes les fibrates
F, 1h pour gemfibrozil et 20h pour fenofibrate
quelle est la voie d’élimination des fibrates
urinaire
quelle réaction permet l’élimination des fibrates
glucuronidation
quelles sont les CI des fibrates
insuffisance hépatique et RÉNALE
quels sont les principaux E2 des fibrates
TGI (flatulence, No, Vo, douleurs abdominales)
quelles sont les interactions prossibles avec les fibrates
cyclosporine
warfarine
rifampicine
STATINES
quels sont les seuls indicateurs en laboratoire qui ont été influencés par les fibrates
indicateurs de fonction hépatique
quel est le seul paramètre où les fibrates sont supérieurs aux statines
diminution des TG
et peut-être une meilleure augmentation du HDL, mais pas unanime
quel est le seul élément qui est amélioré lors d’une combinaison statine et fenofibrate
composante triglycéridémique
l’ezetimibe est un inhibiteur de …
absorption intestinale de cholestérol alimentaire (NPC1L1)
quel est le transporteur inhibé par l’ezetimibe
NPC1L1
l’ezetimibe permet une réduction de …% de l’absorption du cholestérol
50
de quel pourcentage est ce que le niveau de LDL diminue-t-il avec l’ezetimibe
20%
quelles valeurs de laboratoire sont touchées par l’ezetimibe
- diminution LDL
- diminution cholestérol total
- augmentation HDL
est-ce qu’il peut être avantageux de combiner ezetimibe et statine? pourquoi?
oui car comme ils ont des cibles différentes, leurs effets s’additionnent
quel est l’effet de la combinaison de l’ezetimibe et du fenofibrate
diminution du cholestérol total et de LDL (addition des effets)
effets des fibrates sur les TG et HDL reste pareil
l’absorption de l’ezetimibe est …
rapide
quelle est la voie majeure d’élimination de l’ezetimibe
selles
combien de fois par jour prend-on l’ezetimibe
1
quelles sont les interactions avec l’ezetimibe
statines (rhabdomyolyse)
pas rien avec les CYP
qu’est-ce qui fait que l’ezetimibe a un si long temps de demi vie (22h)
cycle enterohepatique
quelles molécules peuvent avoir l’effet de l’ezetimibe
molécule mère et métabolite actif (plus efficace)
pourquoi l’étude ENHANCE a-t-elle amené la confusion quant à l’utilisation de l’ezetimibe
n’apporterai aucun bénéfice pour réduire l’épaisseur de l’intima-média
qu’a montré l’étude improve-it
bénéfice à utiliser une combinaison de statine avec ezetimibe vs statine seule
quelle est la fonction de la PSCK9
éteindre la captation hépatique des LDL lors d’une diminution de cholestérol cellulaire
la PSCK9 est activé en meme temps que quel gene
récepteur à LDL
la PSCK9 permet de … les récepteurs à LDL
dégrader
le fait d’ihniber la PSCK9 permet donc de … les récepteurs à LDL
recycler
comment appelle-t-on le site particulier sur les antigènes
épitope
pourquoi essaie-t-on de faire ressembler le plus possible les anticorps monoclonaux à ceux humains (et pas animaux)
réaction immunitaire contre ceux-ci
que permet l’introduction d’arn interférents
co suppresion génique
que signifie la co suppression génique
on prend par exemple un gène d’intensité de couleur. on introduit des arn qui crée la protéine de couleur. Suppression du gène de départ qui dit que c’est pâle parce que maintenant c’est rendu foncé
est-ce que l’utilisation d’arn interférent est efficace
oui diminution de plus de 60% des ldl
nommez un arn qui peut diminuer de 67% les LDL circulants
REGN727/SAR = alirocumab = Praluent
quelle est la voie d’administration de praluent et à quelle fréquence est-ce qu’on le prend
SC
2 semaines
quels sont les E2 les plus répandus avec le Praluent
réactions allergiques (notamment au point d’injection)
quelle est l’indication de Praluent
dyslipidémie primaire
est-ce que l’inesss recommande que le praluent soit sur la liste de rx remboursé
non
trop dispendieux pour familial et pas de données probantes pour MCAS
