Farmaco-genética Flashcards
Relaciones farmacogeneticas de receptores y citocromos con polimorfismos y su impacto
Fenotipo TPMT2/3/*4. Implicancias en qué enfermedad y tratamiento
Leucemia. Enzima metabolizadora metiladora. Actividad enzimatica deficiente de tiopurina s-metil transferasa (metabolizadora 6-mercaptopurina –> azatioprina y tioguanina). Pacientes acumulan nucleotidos de tiopurina citotoxicos, desarrollando toxicidad hematologica grave.
Porcentaje fenotipado para variantes NAT
Fenotipado acetilador lento: 90% arabes, 40-60% blancos, 5-25% asiáticos occidentales
Polimorfismo asociado a suceptibilidad individual a ciertos cánceres por sustancias químicas industriales. Mayor riesgo cancer pulmon, vejiga, gastricos en exposicion prolongada.
Acetiladores lentos N acetil transferasa NAT25A/6A/*7A
Polimorfismo asociado a alta incidencia de hiperbilirrubinemia neonatal en poblaciones asiáticas
UGT1A1*6
Fenotipo para el Gen 2q37.1
UGT1A
GEN para fenotipos UGT2B Y UGT2A3
Gen 4q13.2
Enzima y fenotipo responsable de efectos toxicos Gi y supresion medula oscea por camptotecina
UGT1A128/37 Fenotipo act reducida impide eliminar met activo Sn-38
Polimorfismo en paciente particularmente suceptible al tratamiento con IECA’S como metoprolol
Polimorfismo de insercion receptor ECA I/I
Factor de riesgo para una perdida acelerada de la función renal, que reduce el efecto beneficioso a largo plazo de la inhibición por iecas. (Pacientes menos sensibles a la larga)
ECA: D/D Homocigoto (Polimorfismo de deleción) ECA
Función NAT2: N- acetiltransferasa 2.
Enzima metabolizadora arilaminas cancerígenas
Fenotipo asociado al Gen ADRB2
Receptor B-Adrenérgico
SNP: R16G
Arg16/Arg16 homocigoto
Efectos del fenotipo al Receptor B-Adrenérgico. SNP:
R16G
Efecto en broncodilatación más grande e importante que en cualquiera de las otras combinaciones Gly16
Fenotipado en el que se alcanza una vasodilatación máxima más alta que aquellos con alelo Gln27
Receptor B-Adrenérgico. Gen ADRB2
SNP:
Q27E
Glu27/Glu27
Fenotipo al Gen ADRB2
Receptor B-Adrenérgico. Gen ADRB2
SNP:
Q27E
Glu27/Glu27
Resistencia al tratamiento con imatinib. Identificación de las variantes y aplicar terapia de segunda generación que inhiban estas variantes.
Quinasa ABL-BCR mutada
Imatinib: Uso y enzima que de afectarse implicaría variaciones farmacológicas en el efecto.
Imatinib. Tratamiento leucemia mieloide crónica. Inhibe actividad quinasa ABL oncogénica (células tumorales depende de ella para el crecimiento.
Quinasa ABL-BCR mutada
Receptor no funcional que no admite fusión de membrana o infección por cepas VIH-1 de macrófagos y trópicos duales. Homocigotos alelo nulo altamente resistentes a infección VIH-1.
Protección VIH
CCR5: Co-receptor utilizado por VIH para ingreso a célula.
Deleción de 32 pares de bases
CCR2: receptor usado virus para atacar monocitos* (o que monocitos usan para atacar):
Polimorfismo codón 64 (Alelo V64I)
Pacientes infectados VIH progresan a SIDA en 2-4 años más tarde que el wild type. Protección SIDA
Fenotipado que ofrece cierta Protección al VIH
CCR5: Co-receptor utilizado por VIH para ingreso a célula.
Deleción de 32 pares de bases
Fenotipado que ofrece cierta Protección al SIDA
CCR2: receptor usado virus para atacar monocitos* (o que monocitos usan para atacar):
Polimorfismo codón 64 (Alelo V64I)
Éxito reducido en tratamiento con Pravastatina (Estatinas). Menor capacidad de reducción de los niveles de lípidos LDL
HMGCR, gen de la enzima.
SNP12
SNP29
Fenotipado CYP2D6 “metabolizadores lentos”
Metabolizador lento para la hidroxilación del fármaco Debrisoquina
Polimorfismos explicarían variaciones en concentración plasmática efectiva y segura de Bloq. B-adrenérgicos
Antidepresivos
Antiarrítmicos
Antisicóticos
CYP2D6
Concentraciones plasmáticas más altas de endoxifeno
CYP2D6
Múltiples copias de alelos (UM) (16/35/*36)
Tamoxifeno -> 4-hidroxitamoxifeno y endoxifeno
Enzima bioactivadora
CYP2D6 4/5
Alelo nulo (PM)
Tamoxifeno
CYP2D6
Alelos nulos para CYP2C19
*2 y *3 (PM)
Alcanza las más alta concentraciones plasmáticas del fármaco en comparación a los otros fenotipos. El efecto es el pH más alto alcanzado (4.5) en estos pacientes. Los resultados varían según lo esperado en pacientes heterocigotos EM y EM.
Pacientes EM se beneficiarían con dosis más altas de lanzoprazol en tratamiento Helicobacter pylori.
CYP2C19
Alelos nulos *2 y *3 (PM)
Concentraciones plasmáticas 300% más altos de Diflomotecan en pacientes heterocigotos al polimorfismo (Se reduce la excreción biliar del fármaco)
Gen ABCG2 para Proteína de absorción intestinal y excreción biliar
SNP C421A -> fenotipo afuncional
Mayor reducción en los niveles de colesterol LDL con Rosuvastatina de manera dependiente del gen (Se reduce la excreción biliar del fármaco)
Gen ABCG2 -> Proteína de absorción intestinal y excreción biliar
SNP C421A -> fenotipo afuncional
Niveles plasmáticos elevados del fármaco Pravastatina, Repaglinida
Gen SLC21A6 OATP-c: transportador hepático abs comp. Endógenos y terapéuticos.
*5 y *9 fenotipado para captación reducida
OATP-c
OATP-c: transportador hepático abs comp. Endógenos y terapéuticos.
Gen SLC21A6
OATP-c *5 y *9 fenotipado para captación reducida
Polimorfismo se asocia con actividad reducida del transportador lo que aumenta la concentración sanguínea de ácido de simvastatina aumentando toxicidad y reduciendo eficacia.
Gen SLC01B1 -> OATP1B1 Transportador crítico absorción hepática ácido simvastatina.
POLIMORFISMO
Correlacionado a mayor incidencia cancer cérvico endotelial.
GST: Glutation S-transferasa -> polimorfos deficientes (M1 y T1)
Polimorfismos deficientes para GST
M1 y T1 deficientes podrían afectar la eliminación de sustancias desde el organismo (Por ejemplo de cisplatino u oxaliplatino)
DILI por flucloxacilina
SNP en MHC
Gen HCP5
Sigla para Complejo principal de histocompatibilidad.
MHC
Sigla para Antígeno leucocitario humano. (molécula presentadora de antígeno)
HLA: Antígeno leucocitario humano. (molécula presentadora de antígeno)
HLA-B*5701
DILI: puede aumentar el riesgo por Flucloxacilina al afectar la inflamación dentro del hígado. También podría estar influencia en la hepatotoxicidad a otros medicamentos.
Mutación asociada a reducción considerable de la expresión de la enzima. Reducción en la glucoronidación de SN-38 alcanzando niveles tóxicos (Acumulación) asociados a efectos secundarios graves como mielosupresión y diarrea.
Recomendación de genotipar a los pacientes antes del tratamiento.
UGT1A1*28
Irinotecan. Función y enzima involucrada
Inh DNA topoisomerasa. Tratamiento cáncer colorrectal y pulmonar. Irinotecan se biotransforma a SN-38 forma activa. Se inactiva por glucoronidación por UGT1A1/UGT1A6. Se secreta en bilis a través de ABCC2. Ocurre fenómeno de recirculación enterohepática.
ABCC2*2
Haplotipo asociado a menos eliminación de irinotecan de la sangre como resultado posiblemente a la secreción hepatobiliar disminuida de glucorónido de SN-38 a través de ABCC2, quereduce la exposición de las células epiteliales intestinales a SN-38 en el intestino. Presencia de haplotipo asociado a menor incidencia de diarrea.
Alteración de farmacocinética de estatinas. Ác simvastatina en plasma mayor, como resultado de reducción de la absorción de ác de simvastatina en los hepatocitos a través de OATP1B1. Mayor riesgo efectos adversos sistémicos y una reducción en la eficacia reductora del colesterol como resultado de la reducción de ácido de simvastatina intracelular para la inhibición de HMG-coA reductasa en hepatocitos. Recomendación de genotipado de SLCB01B1 para ayudar a descartar a personas con actividades anormales de OATP1B1 y con ello lograr los beneficios de la terapia de manera segura y efectiva.
OATP1B1
GEN SLCO1B1
Homocigoto c.521CC
Marcador SNP rs4363657 en intrón 11 de SLCO1B1 encromosoma 12
OATP1B1
Transportador que facilita absorción de estatinas desde sangre portal a hepatocitos.
Sutratos isoenzimas CYP1A2
R-Warfarina Teofilina Cafeina Algunas BDZ Antidepresivos Antisicóticos
Inhibidores isoenzimas CYP1A2
Fluoroquinolonas
Fluoxetina
Fluvoxamina
Ticlopidina
Inductores isoenzimas CYP1A2
Humo cigarrillo Omeprazol Fenobarbital Fenitoina Rifampicina Ritonavir
Alimentos inductores CYP1A2
Brócolis y coliflores
Sustratos CYP2C9
Warfarina Acenocumarol Amiodarona AINE´S Fenitoina Diazepam
Sustratos CYP2C19
Omeprazol
Lanzoprazol
Clopidrogrel
Metabolizador S-warfarina (7-hidroxywarfarina)
CYP2C9
Metabolizador R-warfarina (8-hidroxywarfarina)
CYP2C19
Respecto a CYP2C9/19 y warfarina: Un genotipo 1*1 debería recibir una dosis…
Normal
Respecto a CYP2C9/19 y warfarina: Un genotipo 2*2 debería recibir una dosis…
Menor a la normal
Respecto a CYP2C9/19 y warfarina: Un genotipo 3*3 debería recibir una dosis…
Mucho menor a la normal
Riesgo asociado a ausencia isoenzima CYP2D6
Mayor probabilidad de presentar una RAM/toxicidad
Fenotipo CYP2D6*5
Fenotipado para deleción. No presenta actividad.
Metabolizador ultra lento para nortriptilina, aumentando derarrollo efectos adversos asociados al medicamento como Hipotensión y confusión
Metabolizador Ultra Rápido para nortriptilina/Propafenona
CYP2D616/35/*36
Duplicación por tandem
Baja eficacia a dosis normales
Fenotipo asociado a mayor riesgo de intoxicación por Codeina
Multiplicación de alelos funcionales para CYP2D6 que aumentaría la taza de transformación de Codeina a Morfina (Caracter tipo metabolizador ultrarápido). Muerte por paro respiratorio.
Efecto de Metabolizador lento CYP2D6: Codeina/tramadol
Pobre eficacia analgésica.
Efecto de Metabolizador lento CYP2D6: Opioides
Protección de dependencia al consumo de opioides por vía oral.
Efecto de Metabolizador lento CYP2D6: Propafenona
Toxicidad SNC y broncocontricción
Sustratos comunes isoenzimas CYP3A
Esteroides, ATC, Antifúngicos, benzodiacepinas, Bloqueadores Ca++, hormonas, macrólidos, IRSSs, warfarina
Polimorfismo asociado a RAM en uso de Warfarina
CYP2C92/3 permitirá desarrollo de hemorragias
¿Polimorfismo asociado a RAM en uso de fenitoina?
CYP2C92/3 permitirá intoxicación por fenitoina
¿Polimorfismo asociado a RAM en uso de Tolbutamida?
Hipoglucemias cuando se presente CYP2C92/3
¿RAM asociada a Polimorfismo: CYP2C192/3?
Toxicidad por mefenitoina
Sedación prolongada por Diazepam
Polimorfismo asociado al aumento en la probabilidad del desarrollo de lupus en pacientes en tratamiento con Procainamida
Polimorfismos de acetiladores lentos de NAT-2
Fenotipado act reducida UGT1A1*6 UDP-GLUCORONOSILTRANSFERASA
Severidad de efectos adversos GI y supresión médula oscea en pacientes con tratamiento con irinotecan
UGT1A1*28
SNP asociado a hiperbilirrubinemia en tratamiento con Atazanavir
