épigénétique <3 Flashcards
pourcentage CpG pouvant être méthyler ilot CpG,
def d’un ilot CpG
où sont ils majo présents
y’en a combrien
60 % à 90% des CpGs peuvent être méthylés chez les mammifères.
Il existe dans le génome des séquences courtes, enrichies en CpG, que l’on désigne sous le terme d’îlots CpG de taille supérieure à 500 paires de bases. Près de la moitié des gènes de l’Homme contiennent des îlots CpG.
Les îlots CpG sont majoritairement présents sur les régions 5’ régulatrices (séquences promotrices) de 40 à 50% des gènes de mammifères.
Il existe environ 29000 îlots CpG dans le génome humain et leur contenu en CG est > 55%.
L’état de méthylation des îlots CpG situés sur les promoteurs est un des éléments régulateurs majeurs de l’expression des gènes souvent associée à une inhibition de l’expression.
code histone
Seul le résidus H3 K (9) peut être soit acétylé soit méthylé.
Les Histones Méthyl-Transférases (HMT) transfèrent un groupement méthyl sur une lysine ou une arginine.
Les lysines ainsi méthylées peuvent être soit mono-, di- ou encore tri-méthylées tandis que les arginines peuvent être mono- ou di-méthylées
Les Histones dé-méthylases peuvent catalyser l’enlèvement des résidus méthyls sur les lysines mono-, di- ou tri-méthylées ainsi que sur les arginines mono- méthylées.
Attention, les arginines di- méthylées sont dé-méthylées indirectement après transformation préalable de la méthyl-arginine en citrulline.
Les cellules humaines en culture présentent un taux de
mutations spontanées de ??/gène/division cellulaire.
Les cellules humaines en culture présentent un taux de
mutations spontanées de 2.10^-7/gène/division cellulaire.
Exemple d’inhibition de l’expression de gènes par méthylation d‘histone.
- l’histone H3 méthylée sur K (9) permet la liaison de HP1 : une protéine de très haute affinité pour les Histones méthylées. HP1 est capable de s’associer avec HMT mais également à d’autres HP1 par homopolymérisation sur la chromatine. On peut également retrouver dans ce complexe HDAC. Le bilan net de cette association est la répression de l’expression du gène.
Syndrome de prader willi
- Syndrome de Prader-Willi
Il s’agit du premier syndrome connu lié à une perte d’empreinte génétique.
Il est dû à une anomalie du chromosome 15 paternel par perte de l’empreinte ou délétion de la région 15q1 1.2-q13. Le chromosome maternel est lui, éteint.
Ce syndrome est caractérisé par un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire, un hypogonadisme d’origine centrale responsable d’un retard de puberté et d’une infertilité, d’un retard mental modéré et d’une hyperphagie (obésité morbide dès 2 ans).
Syndrome de angelman
- Syndrome d’Angelman auto rece
Il est dû à une anomalie d’empreinte sur la région 15q11-13 du chromosome 15. Il y a absence de contribution maternelle du gène UBE3A (E3 ubiquitine ligase) normalement actif sur le chromosome maternel.
Ce syndrome est caractérisé principalement par des troubles sévères du développement neurologique conduisant à des retards mentaux sévères, une absence de langage et une microcéphalie.
Syndrome de beckwith-Wiedemann
- Syndrome de Beckwith-Wiedemann
À l’état normal, seul le gène 1GF-2 paternel est exprimé; le gène maternel étant éteint. Ce syndrome est dû à une perte de régulation épigénétique qui entraîne une surexpression (duplication) du gene /GF-2 paternel (localisé sur le chromosome 11p15.5) codant le facteur de croissance IGF-2.
Ce syndrome est caractérisé à la naissance par un gigantisme, une viscéromégalie et une macroglossie ainsi que d’une prédisposition à certaines tumeurs.
Vorinostat
Stratégies de nouveaux médicaments anti-cancer ciblant l’épigénétique: Nouvelle classe therapeutique :
Le Vorinostat (Merck phase clinique III) possède un effet inhibiteur de l’activité des histones désacétylases
(HDAC) par fixation sur leur site actif.
C’est un inhibiteur de la croissance tumorale de lignées de cellules cancéreuses comme les lymphomes, myélome, leucémie, carcinomes pulmonaires…
Il a été testé comme inhibiteur chez la souris pour certains cancers (leucémie, cancer du sein, du poumon, de la prostate, …)
Il est testé chez l’Homme sur les lymphomes cutanés à cellules T.
D’autres molécules inhibitrices de HDAC sont en développement pour traiter les cancers du sang.
définition épigénotype et épigénome
individu (Johannsen, 1909)
Epigénotype : Ensemble des modifications ou, mécanismes, qui ne modifient pas la séquence ADN d’un organisme mais capables de modifier, de manière réversible et adaptative, une partie de l’expression de son génotype encore définit par le phénotype.
• Epigénome : Etat épigénétique de la cellule. Il rassemble l’ensemble des modifications capables de moduler l’expression et/ou l’activité des produits issus des gènes.
Les DNMT de maintenance et de novos
Maintenance : DNMT1
De novos : DMNT 3 a et b
Méthylation de novo et développement
Méthylation de novo et développement :
Les cellules germinales primordiales n’ont pas (ou très peu) d’étiquettes épigénétiques.
Avant l’entrée en méiose, il va y avoir des méthylations de novo grâce aux DNMT3a et 3b au niveau des chromosomes sexuels (XX dans les ovogonies et XY dans les spermatogonies) pour donner des ovocytes et des spermatozoïdes.
Chez les filles, cette étape à lieu au cours de l’embryogénèse alors que chez les garçons ce phénomène apparait à la puberté.
Le génome des spermatozoïdes et des ovocytes, comme celui des cellules somatiques différenciées, est donc hautement méthylé. Suite à la fécondation et à la formation du zygote, au cours du développement préimplantatoire et l’acquisition de la totipotence caractéristique des blastomères, d’importantes modifications de méthylation de T’ADN sont observées. Ainsi, le développement embryonnaire commence par une vague de déméthylation qui supprime presque toutes les marques épigénétiques qui étaient présentes dans le génome des gamètes, à l’exception de celles concernant les gènes soumis à l’empreinte parentale qui sont, elles, maintenues. Après l’implantation, le génome des tissus embryonnaires devient à nouveau méthylé grâce aux DNMT3a et 3b en phase avec les processus de différenciation cellulaire sauf pour les cellules germinales primordiales, tandis que l’ADN des tissus extra-embryonnaires sera méthylé plus tard.
Lorsqu’on arrive aux cellules différenciée, DNMT1 prend le relais pour copier les profils au cours des divisions cellulaires.
