AINES (ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS)

Question 1

Inflamação Aguda x Crônica

Answer 1

1- Aguda: minutos até dias
o Alterações no calibre vascular (aumento do fluxo sanguíneo)
o Alteração da microvasculatura (proteínas plasmáticas e leucócitos deixam a circulação)
o Emigração dos leucócitos da microcirculação e o seu acúmulo no foco da inflamação.

2- Crônica: semanas até meses

Question 2

Quem são os causadores dos estímulos inflamatórios?

Answer 2

1- Infecções
2- Trauma
3- Necrose tecidual
4- Corpos estranhos
5- Reações de hipersensibilidade

Question 3

Explique o processo de diapedese na inflamação.

Answer 3

Vasodilatação -> extravasamento de líquido -> sangue mais viscoso -> circulação local mais lenta -> células sanguíneas entram em contato com o endotélio -> rolamento -> até encontrar uma integrina -> ligação forte -> atravessando a barreira endotelial.

Question 4

Quais são os mediadores inflamatórios?

Answer 4

1- Citocinas: a resposta Th1 é responsável pela síntese de IL-2, IFN-gama, IL-12, IL-16, IL-18 (citocinas pró-inflamatórias).
2- Quimiocinas
3- Sistema complemento
4- Aminas vasoativas: noradrenalina (NA), adrenalina, dopamina, dopexamina, dobutamina e o isoproterenol.
5- Derivados do ácido araquidônico.

Question 5

Fale sobre os Derivados do ácido araquidônico

Answer 5

O ácido araquidônico é produzido através da ação de fosfolipases e é substrato para produção de inúmeras moléculas. Como:

1- PROSTAGLANDINAS: o ácido araquidônico sofre ação da COX-1 e COX-2 e produz prostaglandina E2, que estimula vasodilatação e inibe a agregação plaquetária.

2- TROMBOXANOS: o ácido araquidônico sofre ação da COX-1 e produz o tromboxano A2, que estimula vasoconstrição e promove agregação plaquetária.

3- LEUCOTRIENO: sofre ação das lipooxigenases e produz leucotrieno e outras substâncias que causam broncoespasmo.

4- LIPOXINAS.

Question 6

Sobre as COXs e a ação dos AINES

Answer 6

A formação da COX (cicloxigenases) acontece no início do processo inflamatório.
Os AINES atuam inibindo a COX desde a sua formação.

Question 7

Quais são as principais COXs?

Answer 7

São enzimas oriundas das plaquetas que são fragmentos dos megacariócitos na medula. As plaquetas ficam circulando no sangue até que a cascata de coagulação seja ativada.

A) COX-1:

• Enzima constitutiva, produzida no corpo de uma forma endógena mesmo sem inflamação.
• Importante para proteção da mucosa gástrica, estimulando a produção de muco.
• Regula a TFG (taxa de filtração glomerular), então protegendo da função renal.
• Seus principais efeitos adversos são associados ao uso dos AINEs.

B) COX-2: só é produzida se houver inflamação.

Question 8

Principais afeitos adversos dos AINEs com relação as COXs

Answer 8

1) Úlcera gástrica
2) Lesão renal

Pois inibe COX-1 -> não produz prostaglandina E2 -> inibe produção de muco gástrico e reduz TFG.

Question 9

Ações da ação prostaglandina E2

Answer 9

1) citoproteção
2) modula a secreção de suco gástrico
3) oferta de fluxo sanguíneo
4) vasodilatação a nível de arteríola aferente

Question 10

Cite AINEs de ação não seletiva e como atuam

Answer 10

Nimesulida, ibuprofeno, diclofenaco, aspirina, cetoprofeno.
Inibem tanto COX-1 como COX-2, portanto seus efeitos adversos estão associados à inibição de COX-1 (úlcera, glomerulonefrite e até IRA).

Question 11

Como o ácido acetilsalicílico (AAS) atua?

Answer 11

É o único AINE que faz ligações irreversíveis/ covalentes.
Por isso é muito eficaz na profilaxia de formação de trombos: ele age na plaqueta inibindo a COX-1 de forma irreversível, bloqueando a produção de tromboxano A2 e contribuindo para a não agregação plaquetária.

Question 12

Quais são as propriedades dos AINEs não-seletivos da COX-2?

Answer 12

1) Anti-inflamatória: inibe COX-1 na periferia.
2) Antipiréticas: atravessa a barreira hematoencefálica, atinge o SNC e inibe a produção de prostaglandina E2 que induz a febre.
3) Analgésicas: reduz mediadores inflamatórios que sensibilizam os nociceptores que geram dor.

Question 13

Todo AINE tem ação anti-inflamatória, antipirética e analgésica?

Answer 13

Não. Por exemplo, paracetamol e dipirona não têm atividade anti-inflamatória, não inibem inflamação, mas inibem dor e reduzes a febre.

Question 14

Como se dá a farmacocinética dos AINEs?

Answer 14

São ácidos orgânicos fracos que não se modificam na presença de alimentos.
Metabolismo hepático.
Excreção renal, podendo ocorrer alguma secreção biliar e recirculação.

Question 15

Quais são as classes farmacodinâmicas dos AINEs?

Answer 15

1. Não seletivos contra COX-2

2. Seletivos contra COX-2

Question 16

Quem são os AINEs não seletivos contra COX-2?

Answer 16

1) Classe dos salicilatos -> aspirina (ASS)
2) Classe do ácido propiônico -> ibuprofeno
3) Classe do ácido acético:
* Ácidos fenilacéticos -> diclofenaco
* Ácidos indolacéticos -> indometacina
4) Classe do oxicam -> piroxicam
5) Classe do aminofenol -> acetaminofeno (paracetamol)
6) Derivados da pirazolona -> metamizol (dipirona)
7) Classe do fenamato -> mefenamato
8) Classe das cetonas -> nabumetona

Question 17

Sobre a classe dos Salicilatos (ASS)

Answer 17

É a aspirina (ASS)
Raramente usado como anti-inflamatório
Agente antitrombogênico (efeito de 8 a 10 dias)
Usado mais para dor dor leve a moderada, cefaléia, mialgia e artralgia
Acetilação da COX-1: irreversível
Acetilação da COX-2: parcialmente inibida
Uso secundário: profilaxia do infarto do miocárdio e AVC (81 a 325 mg 1x ao dia)

Question 18

Quais são os riscos do uso da Classe dos Salicilatos (ASS)?

Answer 18

1) Gastropatia e nefropatia
2) Asma sensível a aspirina -> aumenta os níveis de leucotrieno e este causa broncoconstrição.
3) Síndrome de Reye: encefalopatia e esteatose hepática.
o AAS + vírus = Síndrome de Reye
o Hepatite fulminante
o Edema cerebral -> alterações comportamentais de consciência

Question 19

Sobre a classe do ácido propiônico (ibuprofeno)

Answer 19

IBUPROFENO, naproxeno, cetoprofeno, flubirprofeno.
Analgésico potente (20x mais do que AAS)
 Fármaco de meia-vida longa
 Inibe diretamente a função leucocitária
 Baixa eficácia anti-inflamatória
Uso: artrite reumatóide, osteoartrite, gota.
Efeitos gastrointestinais menos graves.

Question 20

Sobre a classe do ácido acético (diclofenaco)

Answer 20

1) Diclofenaco: ação anti-inflamatória potente.
2) Indometacina: ação analgésica forte.
3) Cetorolaco: ação analgésica (substituinte da morfina).
Riscos:
 Ulceração gastrintestinal
 Hepatite e icterícia (raramente)

Question 21

Sobre a classe do oxicam (piroxicam/meloxicam)

Answer 21

Piroxicam, Meloxicam
Uso: artrite reumatóide e osteoartrite.
Bem tolerado no uso crônico (meia-vida loga: 1x ao dia).
Efeitos adicionais: modulação de neutrófilos (altas doses).
Riscos:
 Úlceras gástricas: indicado associar IBP ou inibidor de H2.
 Efeito antiplaquetário (sangramento)
Meloxicam: “preferencialmente” seletivo contra COX-2.

Question 22

Sobre a Classe do aminofenol (acetaminofeno/ paracetamol) - TYLENOL

Answer 22

Acetoaminofeno ou paracetamol (tylenol) -> BOM PRA DOR E FEBRE, mas não pra inflamação.
Efeito anti-inflamatório insignificante  inibição fraca das COX-1 e COX-2
Ação analgésica boa -> dessensibiliza os neurônios.
Ação antipirética -> inibe a COX-3, que está no SNC, baixando a febre -> inibe prostaglandina no SNC.
Na dengue só se usa o acetoaminofeno (para não fazer hemorragia).

Question 23

Quais os riscos do uso da a Classe do aminofenol (acetaminofeno/ paracetamol) - TYLENOL?

Answer 23

1) Hepatotoxicidade aguda
2) Necrose hepática aguda
3) Interação com etanol, carbamazepina, fenitóinae barbitúricos: aumento da toxicidade.
4) Lesão no TGI
5) Broncoconstrição

Question 24

Sobre a Classe do Metamizol (dipirona)

Answer 24

Dipirona -> BOM PRA DOR E FEBRE, mas não pra inflamação.

1) Efeito anti-inflamatório insignificante -> inibição fraca das COX-1 e COX-2
2) Ação antipirética -> inibe a COX-3, que está no SNC, baixando a febre.
3) Ação analgésica -> muito eficaz contra a dor pós-operatória.

Question 25

Quem são os AINEs seletivos contra COX-2?

Answer 25

1) Celecoxibe
2) Rofecoxibe (retirado do mercado)
3) Valdecoxibe (retirado do mercado)
4) meloxicam

Question 26

Sobre a Classe do Celecoxibe

Answer 26

Único comercializado.
Propriedades antiinflamatórias, antipiréticas e analgésicas.
Sem ação antiplaquetária.

MALEFÍCIOS:
o Trombogenicidade (inibição prolongada da COX-2 e redução da PGI2, que faz vasodilatação)
o Inibição da cicatrização
o Custo elevado

Question 27

Por que pacientes que utilizavam inibidores seletivos da COX2 tem um maior grau de agregação plaquetária?

Answer 27

A prostaglandina E2 é produzida tanto pela COX-1 quanto pela COX-2, enquanto que o tromboxano A2 exclusivamente pela COX-1. Dessa forma, inibindo a COX-2, estará inibido mais a prostaglandina, fazendo com que aumente o tromboxano e assim agrege mais.

Question 28

Efeitos Adversos dos AINEs

Answer 28

SNC: cefaleias e tontura
Cardiovasculares: retenção hídrica, edema, ICC.
Hematológicos: raramente, trombocitopenia e neutropenia
Hepáticos: provas de função hepáticas anormais.
Pulmonar: asma
Cutâneos: exantemas e prurido
Renais: insuficiência renal
Gástricas: lesão, úlcera.