ABC transporteur- ok Flashcards
Les ABC transporteurs sont composés de (structure)..
2 domaines transmembranaires
2 domaines intracellulaires NBD (Nucléotid Binding Domain) qui lie et hydrolyse le (Mg) ATP (1 chacun! donc 2 par ABC transporteur) et comprenant des séquences hautement conservées dont les motifs de Walker A et B
Expliquer la différence entre ABC transporteurs typiques et atypiques. Citer les ABC transporteurs atypiques et expliquer brièvement leur rôle physiologique.
a. ABC transporteurs typiques
Ce sont des protéines de transports transmembranaires qui lient et hydrolysent l’ATP au niveau de leur face intracellulaire pour réaliser simultanément l’expulsion active primaire d’un très large éventail de substrats endo et exogènes contre leur gradient (électro)chimique.
b. ABC transporteurs typiques
Ce sont des protéines de transports transmembranaires qui lient et hydrolysent l’ATP MAIS qui assurent un transport passif d’ions, soit :
- indirectement, jouant le rôle de régulateurs de conductance : le SUR régule l’ouverture et la fermeture du canal K-ATP
- directement, le CFTR étant lui-même un canal Cl-
Définir les ABC transporteurs typiques
Ce sont des protéines de transports transmembranaires qui lient et hydrolysent l’ATP au niveau de leur face intracellulaire pour réaliser simultanément l’expulsion active primaire d’un très large éventail de substrats endo et exogènes contre leur gradient (électro)chimique.
Définir les transporteurs ABC atypiques
Ce sont des protéines de transports transmembranaires qui lient et hydrolysent l’ATP MAIS qui assurent un transport passif d’ions, soit :
- indirectement, jouant le rôle de régulateurs de conductance : le SUR régule l’ouvertureet la fermeture du canal KATP
- directement, le CFTR étant lui-même un canal Cl-
Citer les principaux rôles physiologiques des ABC transporteurs
- régulation du métabolisme du glucose (SUR1)
- régulation du métabolisme des lipides : phospholipides, cholestérol et acides biliaires.
- régulation de la sécrétion biliaire canaliculaire protection de la membrane canaliculaire de l’hépatocyte contre l’action détergente des acides biliaires
- régulation de la sécrétion épithéliale de Cl protection de l’organisme
- élimination des déchets métaboliques et de diverses drogues et leurs métabolites mais multirésistance aux drogues anti-cancéreuses
- intervention dans le processus d’apprêtement du CMH de classe I (rôle anti-infectieux et anti-tumoral)
MDR1 est un ABC transporteur qui intervient dans…
… l’élimination des déchets du métabolisme et de diverses drogues et leurs métabolites.
Expliquer brièvement le mécanisme de résistances de certaines cellules tumorales aux chimiothérapies anti-cancéreuses
L’ABC transporteur dont il est question est la P-glycoprotéine.(MDR1) (ou également ceux de la famille ABCC: MRP1)
Lors des chimiothérapies anticancéreuses, certaines cellules tumorales surexprimant la P-gp peuvent exporter de nombreux médicaments anti-tumoraux qui y pénètrent.
- sélection de ces cellules résistantes lors des traitements anti-tumoraux
- résistance aux traitements ==> prolifération tumorale
TAP 1 et 2 sont des ABC transporteurs dont le rôle physiologique est…
… l’intervention dans le processus d’apprêtement du CMH de classe I (immunité acquise) , reconnu par les CD8 cytotoxiques, rôle anti-infectieux et anti-tumoral.
Expliquer brièvement le rôle du complexe TAP lors du processus de défense immunitaire faisant intervenir le CMH de classe I
- Le complexe TAP (Transporter Associated with Antigen Processing) est un hétérodimère formé par TAP1 et TAP2,
- localisé dans le RE
- qui va transporter des petits peptides (8 à 16aa) provenant de la dégradation protéasomale cytoplasmique vers la lumière du RE où ils s’assemblent avec les molécules du CMH de classe I.
- Les antigènes protéiques intracellulaires sont associés au CMH de classe I
Expliquer brièvement le mécanisme d’action des sulfonylurées hypoglycémiants et indiquer leur rôle thérapeutique.
Un canal KATP est un hétéro-octamère formé de 4 sous-unités SUR régulatrices liant l’ATP et le MgATP et de 4 sous-unités Kir6 possédant un site de liaison pour l’ATP.
mécanisme d’action de la modulation de sécrétion d’insuline:
- En cas de glycémie basse (interprandiale), la [ATP]IC↘ et [ADP]IC ↗, ce qui induit l’ouverture du canal KATP. Ce qui ↗PK et génère indirectement une hyperpolarisation membranaire (-70 ==> -90 mV), donc une fermeture des CaVL, pas de sécrétion d’insuline.
- hydrolyse de MgATP en MgADP au niveau de NBD2, modification de TMD0 qui induit l’ouverture du canal
- En cas de glycémie élevée (postprandiale), la [ATP]IC↗ et [ADP]IC ↘, KATP fermé donc ↘PK, génère indirectement une dépolarisation membranaire, ouvre les CaVL, salves de PA et oscillations synchrones de [Ca2+]IC. Ce qui provoque l’exocytose d’insuline.
- Fixation d’ATP sur NBD1 et sur Kir6 + MgATP sur NBD2, le canal est fermé, Ik = 0, dépolarisation membranaire.
Les Sulfonyl-urées vont inhiber le canal KATP des cellules bêta-pancréatiques : la liaison sulfonylurées-SUR va provoquer la fermeture du canal (dépolarisation membranaire + ↗[ATP]) et favoriser la sécrétion d’insuline. Ils sont utilisés pour le traitement du diabète de type 2.
Expliquer brièvement l’intérêt de l’action conjuguée de flippase et floppase au niveau de la membrane canaliculaire de l’hépatocyte
La flippase est une P4-ATPase qui va réaliser la translocation de phospholipides (PS et PE) du feuillet externe vers le feuillet interne de la membrane.
La floppase est un ABC transporteur qui va assurer la translocation de PC, du feuillet interne vers le feuillet externe de la membrane.
La membrane canaliculaire présente une asymétrie de composition entre les feuillets (assurée par flippase et floppase) qui permet de protéger les cellules de l’action détergente des acides biliaires.
Le feuillet externe est riche en cholestérol et sphingomyéline, mais pauvre en PS. Ce qui assure une résistance à l’action détergente des acides biliaires.
Expliquer le processus de sécrétion de Cl- au niveau d’une cellule épithéliale en vous aidant d’un schéma. Préciser et expliquer les différentes protéines de transports impliquées.
Le CFTR est un gène situé sur le chromosome 7, le canal CFTR correspondant est localisé au niveau apical des l’épithéliums sécrétoires (respiratoire, intestinal, pancréatique, hépatobilaire, sudoripare, trompes utérines…).
Ils présentent la même structure commune aux ABC-transporteurs (2 domaines transmb + 2 NBD intracytoplasmique) et un domaine R régulateur intracytoplasmique fermant le canal.
GATING
Le CFTR présente une séquence d’ouverture qui dépend de l’activation d’un RCPG ==> ↗[AMPc] ==> activation PKA ==> phosphorylation des résidus Ser du domaine R (ouverture canal) ==> liaison MgATP au niveau des deux NBD ==> dimérisaon des NBD qui induit ouverture du canal ==> passage Cl- selon son gradient électrochimique. (fermeture quand hydrolyse ATP de NBD2)
Sécrétion épithéliale de Cl-
La sécrétion de Cl- s’accompagne d’une sécrétion conjointe de Na+ par couplage électrique et d’une sécrétion aqueuse par couplage osmotique (assure fluidité des sécrétions).
La sécrétion active de Cl- est drivée par la Na+,K+-ATPase, elle implique le passage transcellulaire de Cl- via NKCC1 (TA2aire basolatéral) et CFTR (sortie apicale passive) et le passage paracellulaire de Na+.
La sécrétion active de Cl- induit donc un couplage électrique et un couplage osmotique.
Expliquer brièvement les étapes du gating (mécanismes d’ouverture et de fermeture) du CFTR.
Pour illustrer votre réponse, dessiner au niveau d’une membrane séparant le compartiment intra et extracellulaire, les différentes parties du CFTR
Le CFTR est une protéine intégrale qui possède :
- 2 domaines transmembranaires composé de 6STM (MSD1 et MSD2)
- 2 domaines intracytoplasmiques NBD fixant l’ATP (NBD1 et NBD2),
- 1 domaine régulateur R intracytoplasmique fermant le canal (R)
GATING:
- Activation RCPG ==> augmentation de la concentration d’AMPc qui va activer le PKA.
- La PKA va phosphoryler le domaine R (étape indispensable préalable à l’ouverture du canal).
- La PKA phosphoryle plusieurs résidus sérine du domaine R (l’état déphosphorylé du domaine R maintient le canal fermé et le canal déphosphorylé est incapable de lier le MgATP).
- Le MgATP va se lier au niveau des 2 NBD (sans provoquer l’hydrolyse au niveau de NBD1).
- Dimérisation de NBD1 et NBD2 qui induit l’ouverture du canal et le passage passif du Cl-, selon son gradient électrochimique.
- Fermeture du canal lors de l’hydrolyse de l’ATP lié à NBD2 (activité ATPasique de NBD2).
SUR (ou ABCC8 et 9) est un ABC transporteur dont le rôle physiologique est…
… la régulation du métabolisme du glucose
CFTR est un ABC transporteur dont le rôle physiologique est…
… la régulation de la sécrétion épithéliale de Cl-.
ABCA1 est un ABC transporteur dont le rôle physiologique est…
…. la régulation du métabolisme des PL et du cholestérol.
L’ABCB4 (MDR3) est un ABC transporteur impliqué dans la régulation…
… du métabolisme des lipides (translocation active des LP).
Son autre nom est FLOPPASE
Les antigènes protéiques intracellulaires sont associés au ….
…CMH de classe I
Les antigènes protéiques extracellulaires sont associés au…
…CMH de classe II
V/F la bile ductulaire constitue la première étape de la sécrétion biliaire par les hépatocytes.
FAUX
3 étapes:
- bile canaliculaire (hépatocytes)
- bile ductulaire (cholangiocytes => bile hépatique quitte le foie et rejoint les voies biliaires extra-hépatiques)
- bile vesiculaire (concentation et stockage de la bile hépatique; sécrétion duodénale lors des repas).
