2A2 week 13 Flashcards
preklinische fase geneesmiddelontwikkeling
- therapeutisch concept
- target selectie
- target validation
- lead finding
- lead optimization
- preklinische ontwikkeling
- klinische ontwikkeling
- regulatory approval
- registratie
- eindproduct
fasen van geneesmiddelonderzoek
sentinel node procedure bij melanoom
- advies SNP bij stadium 1B en hoger om optimaal te stadiëren
- geen SNP bij stadium 1A
bij verdenking melanoom
diagnostische excisie van de hele laesie. Je neemt geen biopt af omdat je wilt weten hoe diep het melanoom zit (diepte bepaalt stadiëring bij melanoom)
behandeling gemetastaseerd melanoom
- immuuntherapie: gericht op CD8+ T-cellen
- doelgerichte therapie: gericht op V600 BRAF mutatie (kan alleen als BRAF V600 mutatie aanwezig is!!)
Structuur HPV
- 55 nm groot
- icosaedrische mantel gevormd uit capsomeren
- capsomeren bestaan uit L1 en L2 capside eiwitten
- bevat circulair DNA, is afhankelijk van gastheercel voor replicatie
genomische structuur HPV
- LCR (long control region): startpunt van DNA replicatie, transcriptie controlerende elementen van enhancer en promoter
- vroeg gebied: transcriptie van vroege genen (E1, E2, E4, E5, E6 en E7)
- laat gebied: transcriptie van late genen (L1 en L2)
verloop HPV infectie
- viruspartikels dringen binnen in basale laag van epitheel, binden aan specifieke moleculen op het celoppervlak en dringen de cel binnen door endocytose
- virale mantel wordt door celproteasen afgebroken, viraal DNA gaat naar de celkern en transcriptie van virale genen begint
- E6 brengt een ubiquitin ligase bij p53, waardoor p53 wordt geubiquineerd en afgebroken, met als resultaat geen apoptose
- E7 gaat binden aan pRB, waardoor E2F vrijkomt en binden aan enhancer/promoter, waardoor celcyclus regulerende genen tot expressie komen, er progressie van G1 naar S-fase plaatsvindt en de cel kan prolifereren
- E2 remt expressie van E6 en E7 en activeert de productie van E1 (DNA helicase), waardoor DAN replicatie van het virus plaatsvindt
- door productie van L1/L2 en E4 vindt assemblage en export van viruspartikels plaats
- immuunsysteem ruimt geïnfecteerde cellen op
HPV en baarmoederhalskanker
- HPV16 en HPV18 meest belangrijke HPV virussen voor HPV-gerelateerde vormen van kanker
- vaccinatie in NL richt zich tegen HPV16 en HPV18
- 80% heeft geen last van infectie. Klachten kunnen zijn wratten, dysplasie, carcinoom
- mediale duur hrHPV infectie is 6-14 maanden
- 20% van HPV infecties veroorzaakt premaligne afwijkingen (CIN), <1% resulteert in kanker
oncogene virussen
virussen die kanker veroorzaken
oncolytische virussen
virussen die kankercellen doden
principe werking van een oncolytisch virus
Normale cellen hebben een antivirale afweer die voorkomt dat het virus zich vermeerdert. Tumorcellen hebben geen antivirale afweer, met als gevolg dat het oncolytisch virus zich in de tumorcellen kan vermeerderen en de tumorcel uit elkaar klapt. Doordat de tumorcel uit elkaar klapt komen allerlei tumorantigene vrij en kan het immuunsysteem geactiveerd worden en andere tumorcellen aanvallen.
eisen voor veiligheid en effectiviteit van oncolytische virussen
- veilig voor patiënt (niet ziekteverwekkend) en veilig voor omgeving patiënt (mens en dier)
- veroorzaakt oncolyse van tumorcellen, induceert of verhoogt anti-tumor immuunrespons van de host
verbetering veiligheid en effectiviteit van oncolytische virussen
- attenuatie: natuurlijk ge-attenueerde stammen, virussen met een andere host range/animale virussen die geen ziekte veroorzaken in de mens
- versterking van virulentie
- ‘arming’: inbouwen immuunmodulatoire genen en cancer markers
morele uitgangspunten WTL
- barmhartigheid en medemenselijkheid
- zelfbeschikkingsrecht