13 - Angiogenes Och Tumörangiogen Terapi Flashcards
Vad innebär dormant Stage och angiogenic switch, i tumörsammanhang?
Angiogenic switch: då tumör får inväxt av kärl, vilket tillåter ytterligare tillväxt.
Dormant phase: innan detta, då tumör Max kan bli 2-3mm i diameter
Vad är TAF? Ett exempel? Vem myntade uttrycket, och när?
Tumour angiogenic factor; en faktor som främjar kärltillväxt i tumörvävnad, eller inväxt av kärl till den.
Exempel VEGF.
Myntades av Judah Folkman 1971
Vilket var det första cancerläkemedlet inriktat på blodkärl? År?
Hur verkar preparatet?
Bevacizumab (Avastin). 2004
Antikropp mot VEGF - neutraliserar
När sker fysiologisk angiogenes? (5)
Embryonalt
Postnatalt
Uterusslemhinna
Sårläkning
Post-OP
När sker patologisk angiogenes? (2)
Cancer
Inflammatoriska tillstånd.
Nämn 3 indikationer för PRO-angiogen terapi, och 3 för anti-angiogen terapi
PRO: claudicatio intermittens, angina, stroke
Anti: cancer, diabetesrelaterade ögonbesvär, age relaterade macular degeneration (wet type = neovascular type)
Vad är skillnaden mellan vaskulogenes och angiogenes?
Vaskulogenes avser bildning av ett blodkärl från scratch, och en första differentiering av (till) blodkärlsceller.
Angiogenes är processen där ett redan existerande kärl remodelleras, exempelvis ett primärt Plexa.
Beskriv vaskulogenes
Lateral plate MD vandrar ner runt Gulesäcken. Mesodermala celler diffar till hemangioblast > hemangioblaster migrerar och bildar blood Islands > här differentierar de till:
- angioblaster: bildar kärlvägg
- hematopoietiska celler: bildar blod. Inkapslas av angioblasterna.
> TJ bildas mellan angioblasterna, och ett basalmembran etableras sedan = primärt plexa har bildats.
Vad är murala celler? Hur inkorporeras dessa?
Celler som bekläder kärl, ex pericyt eller GM-celler. Dessa gör också att endotelcellerna mognar. Ger kärlen stabilitet och struktur.
Inkorporeras genom att mesenkymala celler lockas till kärlet, och sedan differentierar till pericyter. Därefter inkorporeras de.
Vad är VEGF?
Vascular endothelial growth factor. Nödvändig för angiogenes!
Heterozygot deletion är letal.
Vilka tre sorter VEGF finns? Vilka receptorer binder de, och vilka är deras respektive funktioner?
VEGFA (VEGFR2) - Angiogenes
VEGFB (VEGFR1) - Fettsyretransport
VEGFC (VEGFR3) - Lymfangiogenes
Vad är PDGF? Roll för PDGF-B?
Platelet derived growth factor.
B viktig för utveckling och inkorporering av pericyter.
Beskriv angiogenesens 4 steg.
- Activation & Detachment: pericyter stöts bort, och basalmembran degraderas, för att sprouting ska kunna ske. Medieras av VEGF, som i sin tur bildas vid hypoxi.
- Definition av tip cell: Sker med hjälp av NOTCH-lateralinhibition.
- Pathfinding: Tip cell navigerar med hjälp av sina filopodier, som attraheras/avstöts från olika ECM-molekyler. Attraheras av VEGF.
Likt axonvandring! - Mognad av nybildad gren: Under vandring bildas PDGFB av tip cell, och fastnar på bakomliggande BM › pericyter fastnar i dessa, och bekläder därmed hela kärlet.
- Här ingår även fusering av tip cells, lumenbildning etc.
Beskriv 3 saker som skiljer tip cells från stjälkceller?
Tip cells:
- Filopodier
- Ej lumen
- Delas ej!
Vad styr bildningen av tip cells?
Lateralinhibition med NOTCH.
NOTCH = receptor. Dll4 = ligand.
Bindning av Dll4›NOTCH = tipcellfenotyp hämmas, stjälkcellsfenotyp främjas, och Dll4-uttryck hämmas.
= den cell som uttrycker mest Dll4 kommer hämma de andra från att bli tip cells, och från att utrycka Dll4. Starkast cell kommer därmed bli tip cell.
Vilka 4 angiogenes sätt finns?
Sprouting angiogenesis - det som mest sker fysiologiskt
Vascular mimicry: tumörceller härmas angiogenes, och bildar kärl, och alltså är inga endolceller involverade
Co-option: tumörceller växer efter, redan existerande kärl
Splitting angiogenesis
Hur skiljer sig tumörkärl från fysiologiska kärl? (5)
Kärlen som bildas är spolformade
Ej distinktion mellan artär och ven - funktionellt eller molekylärt
Kaotiskt blodflöde med mycket AV-shunting
Läckande kärl
Pericyte detachment
Varför kan anti-lymfangiogenetisk terapi vara lönsam vid cancer?
Tumörer ger upphov både till patologisk angiogenes och lymfangiogenes, och kan sedan metastasera även genom lymfkärl. Block av lymfangiogenes minskar denna patologiska bildning, och minskar därmed även chans för metastasering
Beskriv sprouting lymfangiogenes
Venösa endotelceller börjar uttrycka prox1 > buddas av, och börjar uttrycka VEGFC samt VEGFR3 (tack vare prox1-genens uttryck) > detta uttryck inducerar sprouting lymphangiohenesis, som medierar av VEGFC + VEGFR3
Vilka två huvudtyper av anti-angiogen terapi finns idag? Namn?
VEGFA-antikroppar (-mab)
- bevacizumab (avastin), ranibizumab (lucentis)
VEGFR-antagonister (-nib)
VEGFA-antikroppar - användningsområden?
Tveksam effekt inom onkologi (avastin), men har varit grym inom oftalmogi (lucentis). Gör inte synen bättre, men får sjukdomsförloppet att avstanna helt!
Inom angiogenes sker remodelling. Vilka 4 processer innefattas här?
Regression; överflödiga kärl återbildas
AV-differentiering
Sprouting angiogenesis
Rekrytering av murala celler
Vad är bevacizumab?
Avastin; en neutraliserande antikropp riktad mot VEGFA = kommer att hämma angiogenetic sprouting
Hur induceras produktion av VEGF?
Hypoxi leder till uttryck av transkriptionsfaktorn HIF1-alfa, som i sin tur stimulerar produktion (transkription) och frisättning av VEGF. Även av EPO
