13 - Angiogenes Och Tumörangiogen Terapi

Question 1

Vad innebär dormant Stage och angiogenic switch, i tumörsammanhang?

Answer 1

Angiogenic switch: då tumör får inväxt av kärl, vilket tillåter ytterligare tillväxt.
Dormant phase: innan detta, då tumör Max kan bli 2-3mm i diameter

Question 2

Vad är TAF? Ett exempel? Vem myntade uttrycket, och när?

Answer 2

Tumour angiogenic factor; en faktor som främjar kärltillväxt i tumörvävnad, eller inväxt av kärl till den.
Exempel VEGF.
Myntades av Judah Folkman 1971

Question 3

Vilket var det första cancerläkemedlet inriktat på blodkärl? År?
Hur verkar preparatet?

Answer 3

Bevacizumab (Avastin). 2004

Antikropp mot VEGF - neutraliserar

Question 4

När sker fysiologisk angiogenes? (5)

Answer 4

Embryonalt
Postnatalt

Uterusslemhinna
Sårläkning
Post-OP

Question 5

När sker patologisk angiogenes? (2)

Answer 5

Cancer

Inflammatoriska tillstånd.

Question 6

Nämn 3 indikationer för PRO-angiogen terapi, och 3 för anti-angiogen terapi

Answer 6

PRO: claudicatio intermittens, angina, stroke
Anti: cancer, diabetesrelaterade ögonbesvär, age relaterade macular degeneration (wet type = neovascular type)

Question 7

Vad är skillnaden mellan vaskulogenes och angiogenes?

Answer 7

Vaskulogenes avser bildning av ett blodkärl från scratch, och en första differentiering av (till) blodkärlsceller.
Angiogenes är processen där ett redan existerande kärl remodelleras, exempelvis ett primärt Plexa.

Question 8

Beskriv vaskulogenes

Answer 8

Lateral plate MD vandrar ner runt Gulesäcken. Mesodermala celler diffar till hemangioblast > hemangioblaster migrerar och bildar blood Islands > här differentierar de till:
- angioblaster: bildar kärlvägg
- hematopoietiska celler: bildar blod. Inkapslas av angioblasterna.
> TJ bildas mellan angioblasterna, och ett basalmembran etableras sedan = primärt plexa har bildats.

Question 9

Vad är murala celler? Hur inkorporeras dessa?

Answer 9

Celler som bekläder kärl, ex pericyt eller GM-celler. Dessa gör också att endotelcellerna mognar. Ger kärlen stabilitet och struktur.

Inkorporeras genom att mesenkymala celler lockas till kärlet, och sedan differentierar till pericyter. Därefter inkorporeras de.

Question 10

Vad är VEGF?

Answer 10

Vascular endothelial growth factor. Nödvändig för angiogenes!
Heterozygot deletion är letal.

Question 11

Vilka tre sorter VEGF finns? Vilka receptorer binder de, och vilka är deras respektive funktioner?

Answer 11

VEGFA (VEGFR2) - Angiogenes
VEGFB (VEGFR1) - Fettsyretransport
VEGFC (VEGFR3) - Lymfangiogenes

Question 12

Vad är PDGF? Roll för PDGF-B?

Answer 12

Platelet derived growth factor.

B viktig för utveckling och inkorporering av pericyter.

Question 13

Beskriv angiogenesens 4 steg.

Answer 13

1. Activation & Detachment: pericyter stöts bort, och basalmembran degraderas, för att sprouting ska kunna ske. Medieras av VEGF, som i sin tur bildas vid hypoxi.
2. Definition av tip cell: Sker med hjälp av NOTCH-lateralinhibition.
3. Pathfinding: Tip cell navigerar med hjälp av sina filopodier, som attraheras/avstöts från olika ECM-molekyler. Attraheras av VEGF.
   Likt axonvandring!
4. Mognad av nybildad gren: Under vandring bildas PDGFB av tip cell, och fastnar på bakomliggande BM › pericyter fastnar i dessa, och bekläder därmed hela kärlet.
   - Här ingår även fusering av tip cells, lumenbildning etc.

Question 14

Beskriv 3 saker som skiljer tip cells från stjälkceller?

Answer 14

Tip cells:

• Filopodier
• Ej lumen
• Delas ej!

Question 15

Vad styr bildningen av tip cells?

Answer 15

Lateralinhibition med NOTCH.
NOTCH = receptor. Dll4 = ligand.
Bindning av Dll4›NOTCH = tipcellfenotyp hämmas, stjälkcellsfenotyp främjas, och Dll4-uttryck hämmas.

= den cell som uttrycker mest Dll4 kommer hämma de andra från att bli tip cells, och från att utrycka Dll4. Starkast cell kommer därmed bli tip cell.

Question 16

Vilka 4 angiogenes sätt finns?

Answer 16

Sprouting angiogenesis - det som mest sker fysiologiskt

Vascular mimicry: tumörceller härmas angiogenes, och bildar kärl, och alltså är inga endolceller involverade

Co-option: tumörceller växer efter, redan existerande kärl

Splitting angiogenesis

Question 17

Hur skiljer sig tumörkärl från fysiologiska kärl? (5)

Answer 17

Kärlen som bildas är spolformade
Ej distinktion mellan artär och ven - funktionellt eller molekylärt
Kaotiskt blodflöde med mycket AV-shunting
Läckande kärl
Pericyte detachment

Question 18

Varför kan anti-lymfangiogenetisk terapi vara lönsam vid cancer?

Answer 18

Tumörer ger upphov både till patologisk angiogenes och lymfangiogenes, och kan sedan metastasera även genom lymfkärl. Block av lymfangiogenes minskar denna patologiska bildning, och minskar därmed även chans för metastasering

Question 19

Beskriv sprouting lymfangiogenes

Answer 19

Venösa endotelceller börjar uttrycka prox1 > buddas av, och börjar uttrycka VEGFC samt VEGFR3 (tack vare prox1-genens uttryck) > detta uttryck inducerar sprouting lymphangiohenesis, som medierar av VEGFC + VEGFR3

Question 20

Vilka två huvudtyper av anti-angiogen terapi finns idag? Namn?

Answer 20

VEGFA-antikroppar (-mab)
- bevacizumab (avastin), ranibizumab (lucentis)

VEGFR-antagonister (-nib)

Question 21

VEGFA-antikroppar - användningsområden?

Answer 21

Tveksam effekt inom onkologi (avastin), men har varit grym inom oftalmogi (lucentis). Gör inte synen bättre, men får sjukdomsförloppet att avstanna helt!

Question 22

Inom angiogenes sker remodelling. Vilka 4 processer innefattas här?

Answer 22

Regression; överflödiga kärl återbildas
AV-differentiering
Sprouting angiogenesis
Rekrytering av murala celler

Question 23

Vad är bevacizumab?

Answer 23

Avastin; en neutraliserande antikropp riktad mot VEGFA = kommer att hämma angiogenetic sprouting

Question 24

Hur induceras produktion av VEGF?

Answer 24

Hypoxi leder till uttryck av transkriptionsfaktorn HIF1-alfa, som i sin tur stimulerar produktion (transkription) och frisättning av VEGF. Även av EPO

Question 25

Varför fungerar inte anti-angiogen terapi så bra, som man ursprungligen trodde att det skulle?

Answer 25

Tumören minskar i storlek, men verkar bli mer aggressiv =minskningen i storlek minskar ej dödligheten.

Dessutom utvecklar tumörer resistens mot antiangiogenes, antingen direkt eller successivt.

Även: biverkningar. Potentiellt dödliga

Question 26

Vad innebär splitting angiogenes? Beskriv processen. Vad inducerar splitting?

Answer 26

Splitting innebär att parallella blodkärl bildas från ett redan existerande.
En pelare bildas genom kärlet > celler från utsida växer ner i den à pelare > en vägg bildas = 2 separata kärl.
Vi vet lite om processen, men Splitting induceras av anti-VEGF-terapi
= hämning av sprouting inducerar Splitting

Question 27

Hur gör anti-angiogenesbehandling tumörer mer aggressiva?

Answer 27

Anti-VEGF-behandling kommer att göra celler mer hypoxiska.
> hypoxiska celler svarar sämre på strålning och kemo
> hypoxiska celler är mer benägna att metastasera.
= tumörer blir mer aggressiva.

Question 28

Vad är ROP? Patofysiologi? Vilka drabbas?

Answer 28

Retinopathy of prematurity.

Drabbar ffa prematurt födda barn, framför allt där behandling med syrgas skett (för att stimulera utveckling av prematura lungor).
Under utveckling växer kärl från retinal centrala delar, och utåt. Denna tillväxt stimuleras av VEGF, som stimuleras av hypoxi (genom HIF1alfa).

Barn som får syrgas = mindre VEGF = kärl slutar utvecklas på detta sätt > syrgasbehandling avslutas > okontrollerad, patologisk tillväxt, med felaktig förgrening av kärl > ROP.

Question 29

Två behandlingssätt vid ROP?

Answer 29

Anti-VEGF (bevacizumab): har använts off-label här. Studier är ännu ej gjorda, på hur denna behandling verkar vid ROP.

Propranolol (betablock): motverkar hemangiom, men motverkar ej den patologiska neovaskulariseringen.

Question 30

Vilka är de två viktigaste riskfaktorerna för ROP?

Answer 30

Tidig födsel.

Syrgasbehandling.

Question 31

Vilken roll spelar IGF1 i ROP-Patofysiologin?

Answer 31

IGF är nödvändigt för att VEGF ska verka angiones-stimulerande. Sänkta nivåer IGF1 är en riskfaktor för ROP, och IGF bör därför ges för att motsvara normalfysiologisk intrauterin nivå.

Question 32

Nämn 2 faktorer som motverkar ROP?

Answer 32

Bröstmjölk: har visats skydda mot patologisk kärlutveckling.
Omega3: minskar patologisk angiogenes i retina, och är dessutom essentiell för utveckling av flera visuella processer.

Question 33

Vika risker finns med anti-VEGF-behandling vid ROP?

Answer 33

Avastin sprids till systemkretsloppet, och kan uppmätas i serum <2v efter behandling. Leder till sänkt VEGF, vilket har inverkan på övrig organutveckling.